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C1q肿瘤坏死因子相关蛋白3在心血管疾病中的研究发展

来源:www.timetimetime.net 时间:2019-10-07 编辑:互联网

随着社会的进步,经济的发展和人们生活水平的不断提高,减少高糖,高脂饮食和锻炼已成为当今社会的主要生活方式。代谢综合症和肥胖,糖尿病,高血压,高脂血症等心血管疾病的发病率逐渐增加,并且也发生了心血管疾病。疾病已成为威胁人类健康的主要疾病之一。 2004年,Wong等人。发现一种脂肪因子超家族补体C1q肿瘤坏死因子相关蛋白(CTRP)。目前,已发现15个家庭成员(CTRP1-15)。每个成员具有独特的组织表达特征和生物学功能,并参与糖脂代谢和高脂血症的调节。本文将对心血管疾病的许多生理和病理生理过程进行回顾,例如压力,肥胖和动脉粥样硬化。

1 C1q肿瘤坏死因子相关蛋白3的介绍

补体c1q/肿瘤生长因子相关蛋白3(ctrp3)又称cors-26、cartonctin、cartducin和ciantf3,是一种由脂肪细胞、脂肪基质细胞和其他组织分泌和表达的脂肪因子。包含246个氨基酸序列,包括分泌信号。数目肽、胶原结构域和羧基端球形结构域。CTRP3以高分子量形式存在于血浆中,主要存在于脂肪细胞中,并在全身循环中退化为低分子量。CTRP3是脂联素的同分异构体。脂联素由244个氨基酸组成,包括一个短的N端非胶原结构域,紧挨着22个完整的Gly-X-Pro类胶原序列。相邻结构域是由c端球形结构域组成的图案化结构,与c1q齐聚物非常相似。CTRP3的开放阅读框预测246个氨基酸的多肽序列与计算的分子量26kDa一致。CTRP3是一种类似于脂联素的分泌蛋白[2-3]。其羧基端球形结构域与c1q类似,因此被认为是一个功能域,可能与其他蛋白质或受体相互作用。在分化的3T3-L1细胞中首次发现CTRP3信使RNA。CTRP3在软骨、肾脏、结肠、小肠、胎盘、肺、脾、成纤维细胞、人单核细胞和树突状细胞中也有表达[4]。到目前为止(2),CTRP3的血清浓度还没有被准确地报告。用免疫印迹法(1±0.3)mg测定小鼠血清中3的水平。迄今为止,人类脂肪细胞尚未发现其特异性的CTRP3受体,其特异性的受体可能仅在鼠类脂肪细胞中表达。 CTRP3具有广泛的生物学功能,并且在诸如糖脂代谢,高血压,肥胖症,动脉粥样硬化和冠心病等心血管疾病中发挥重要作用。

2 C1q肿瘤坏死因子相关蛋白3和糖脂

代谢型2型糖尿病是心血管疾病的重要危险因素。各种脂肪因子如瘦素,脂联素和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的脂肪组织分泌都参与了糖尿病的发展。发展。 CTRP3是新发现的具有降血糖,抗肝糖异生和胰岛素抵抗的脂肪因子。彼得森等。证明了外源注射CTRP3可以降低血糖水平,并且CTRP3不依赖胰岛素来降低葡萄糖输出,这与肝脏中丝氨酸/苏氨酸(Akt)活性的激活有关。通过抑制关键酶的表达,葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)参与了糖异生过程,而这种作用糖的作用与胰岛素无关。此外,CTRP3对改善3T3-L1脂肪细胞的胰岛素敏感性有影响,这可能与炎症因子表达的下调,胰岛素信号传导的改善和葡萄糖转运蛋白表达的增加有关。最近的一项研究表明,新诊断的糖尿病患者的CTRP3水平较低,Choi等人发现,糖耐量受损和2型糖尿病患者的血清CTRP3水平与健康受试者相比明显升高,研究人员认为,患者的CTRP3升高可能是CTRP3对代谢压力和抵抗力的防御反应。在非糖尿病人群中,血清CTRP3水平与各种代谢因子(例如腰围,舒张压,体重指数,甘油三酸酯和空腹血糖)显着负相关。研究发现,在饮食诱发的肥胖小鼠中,连续外源给予CTRP3可以降低甘油三酯水平,这是肝脏中CTRP3的直接作用,可能与CTRP3有关,可能是通过抑制甘油磷酸酯酰基转移酶(甘油磷酸酯酰基转移酶,GPAT),酰基甘油磷酸酯酰基转移酶( AGPAT)和二酰基甘油基甘油转移酶(DGAT)抑制甘油三酸酯的合成,并且与肝脂肪样变化显着相关,表明CTRP3与脂质代谢密切相关。这些研究表明,CTRP3与葡萄糖代谢和胰岛素抵抗密切相关。

3 C1q肿瘤坏死因子相关蛋白3与肥胖,高血压肥胖已成为一种世界性的现象,尤其是在美国,据估计,大约三分之二的成年人超重或肥胖。过度肥胖会增加与肥胖相关的疾病(代谢综合征,2型糖尿病,高脂血症,心脏病等)的风险。脂肪组织分泌的脂肪因子在体内维持新陈代谢的平衡,肥胖破坏了这种平衡并导致新陈代谢的调节异常。在饮食诱导的肥胖小鼠中,新型的脂肪因子CTRP3水平降低。最近的一项研究表明,肥胖患者的血清CTRP3显着低于非肥胖患者,并且CTRP3与高密度脂蛋白胆固醇和脂联素呈正相关,与体重指数,甘油三酯和瘦素呈负相关。有关。最近的一项研究发现,血清CTRP3的表达水平与肥胖显着正相关,这表明CTRP3可能是肥胖的独立危险因素,这可能为肥胖和肥胖相关疾病的治疗提供新的治疗目标。由于环境,饮食习惯和生活方式的变化,与代谢有关的疾病如高血压的发病率和死亡率逐年飙升。高血压的发病机制可能与血管内皮损伤和胰岛素抵抗有关。最近的一项研究表明,肥胖或高血压患者的CTRP3水平比健康受试者低得多,这可能与CTRP3影响全身性炎症有关。此外,研究的相关分析表明,血清CTRP3水平与肥胖,炎症,胰岛素抵抗参数和血压水平呈负相关。多元回归分析表明,舒张压和胰岛素抵抗指数可以预测血清CTRP3水平,提示CTRP3影响血压。胰岛素抵抗的独立危险因素可能在肥胖或高血压的发病机理中起重要作用。

4 C1q肿瘤坏死因子相关蛋白3与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化(As)是一种慢性炎性疾病,其特征在于多种细胞,例如平滑肌细胞,单核细胞和巨噬细胞,内皮细胞以及平滑肌细胞的平滑和增殖。迁移受多种脂肪因子调节。

4. 1 C1q肿瘤坏死因子相关蛋白3对血管平滑肌细胞的作用在动脉粥样硬化的病理过程中,血管平滑肌细胞的去分化,增殖,趋化和迁移促进了As的形成和发展。近期研究发现[16],转化生长因子β1(TGF-β1)诱导血管损伤后CTRP3 mRNA和蛋白的表达,CTRP3可通过自分泌和旁分泌促进血管壁平滑肌细胞的增殖和迁移。细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)和P38丝裂原活化蛋白激酶(P38MAPK)信号通路的激活可促进血管平滑肌细胞的增殖,但是,促分裂原激活的蛋白激酶1( MAPK1)抑制剂和P38MAPK抑制剂,而促迁移仅受ERK1/2抑制剂的抑制,这表明其信号通路在CTRP3对内皮细胞的增殖和迁移中起重要作用,而CTRP3可能在ERK1/2抑制剂中起重要作用。再通后内膜增生和再狭窄的病理生理过程。血管钙化在动脉硬化过程中也起着不可替代的作用。在血管钙化过程中,血管平滑肌细胞的骨样变化起重要作用。血管壁钙化后,血管僵硬度增加,血管壁进一步重塑。相关研究报道了人动脉粥样硬化斑块中有大量钙化结节以及CTRP3的表达,提示CTRP3与血管钙化有一定关系。体外实验表明,CTRP3以时间和剂量依赖性方式促进血管平滑肌钙化。CTRP3上调骨生成表型标记,例如骨形态发生蛋白(BMP2),骨桥蛋白(OPN),骨钙蛋白(OCN),软骨生长因子α1(Cgfα1)的表达水平,而α平滑肌肌动蛋白(α -SMA),平滑肌22α(平滑肌22α,SM22α)和其他平滑肌收缩表型标志物降低。这表明血管平滑肌细胞中细胞内钙沉积的增加与ERK1/2通路的激活有关。上述研究表明,CTRP3促进了动脉粥样硬化过程中血管平滑肌细胞的增殖和血管钙化,为动脉粥样硬化的诊断和治疗提供了新思路。

4. 2 C1q肿瘤坏死因子相关蛋白3对单核细胞/巨噬细胞的影响单核/巨噬细胞浸润在动脉粥样硬化的进展中起重要作用。 CTRP3是一种脂肪因子,可抑制单核细胞和脂肪细胞的促炎途径,发挥抗炎作用。 CTRP3通过减少白介素6(IL-6)和TNF-α的分泌,主要是通过抑制核因子kappa B(NF-κB),在单核细胞中产生并发挥有效的抗炎特性。在κB途径中[22],腹膜内注射CTRP3显着降低脂多糖诱导的小鼠脂肪组织中炎性细胞因子IL-6和趋化因子CCL2的表达[23]。此外,CTRP3被认为是脂多糖(LPS)拮抗剂,可特异性抑制LPS与Toll样受体4(TLR4)结合并减轻炎症[24]。在健康的人类原代单核细胞中,CTRP3抑制由LPS途径诱导的巨噬细胞迁移抑制因子,趋化因子CCL2和单核细胞趋化蛋白1。趋化因子CCL4和巨噬细胞抑制蛋白1β可同时增加脂联素的分泌。 CTRP3的这种抗炎作用在2型糖尿病的单核细胞中受损。研究还表明,CTRP3可以直接刺激脂联素和抵抗素的释放,这可以作为调节脂联素分泌的脂联素,因为脂联素是抗炎作用的主要蛋白,而抵抗素是促炎作用。蛋白质的作用以及因此CTRP3可以同时调节脂肪细胞的抗炎和促炎作用。上述研究表明,新的脂肪因子CTRP3参与了动脉粥样硬化的发生和发展,但具体作用仍有待进一步研究。

5 C1q肿瘤坏死因子相关蛋白3对缺血性心肌的保护作用

最近,有报道说,结扎左冠状动脉前降支引起的急性心肌梗死(AMI)小鼠血清中CTRP3的表达明显降低。外源给予CTRP3可以显着提高AMI小鼠的存活率。改善心肌梗塞后的左心室功能可以减小心肌梗塞后心脏的大小和体积,可以显着减少心肌梗塞边缘的纤维化,并可以抑制心肌梗塞后的心肌重塑。 CTRP3通过抑制腺苷活化蛋白激酶(AMPK)抑制TGF-β1诱导的Smad3核移位和p300结合,抑制成肌纤维细胞表型转化,从而抑制心肌梗死大鼠的心肌纤维化[29]。 CTRP3通过激活丝氨酸/苏氨酸低氧诱导因子-1α-血管内皮生长因子(Akt-HIF1α)来促进心肌梗塞边缘的新血管形成-VEGF)途径促进血管形成,而Akt抑制剂的给药会抑制心肌的促血管形成CTRP3,而VEGF抑制剂的施用仅部分阻断CTRP3的心脏保护作用。 CTRP3不仅显着增加了心肌梗塞边缘区的血管形成,显着抑制了心肌梗塞边缘区的细胞凋亡,显着减少了心肌纤维化,并显着保护了心肌细胞免受心肌梗塞的危险。但是,这种保护机制很复杂。需要进一步的研究。 CTRP3在体外可以抑制TGF-β1诱导的外膜成纤维细胞增殖和α-SMA表达,提示其可能改善病理性血管功能。以上结果表明CTRP3是心脏保护性脂肪因子。因此,外源补充CTRP3有望成为改善心功能和延缓心力衰竭发作的新治疗靶点。临床研究表明,与健康受试者相比,患有冠状动脉粥样硬化性心脏病(急性冠状动脉综合征或稳定型心绞痛)的患者的血清CTRP3水平显着降低,并且血清CTRP3表达水平受冠状动脉严重程度的影响。冠状动脉狭窄程度越高,患者血清CTRP3表达水平越低,即CTRP3表达水平与冠状动脉疾病的严重程度呈负相关。因此,CTRP3可用于评估冠状动脉粥样硬化性心脏病的风险,表明它可以为冠心病的诊断和治疗提供新的思路。

6总结与展望

总之,CTRP3在心血管疾病(如糖脂代谢,高血压和动脉粥样硬化)中起重要作用。总的好处是减少心血管疾病的风险。尽管尚未完全阐明CTRP3的作用的具体机制,但相信随着对CTRP3的进一步研究,有望为心血管疾病的诊断和治疗提供新的思路。

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