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Brucine抗肿瘤的分子水平研究进度

来源:www.timetimetime.net 时间:2019-09-27 编辑:生活散文

中药马干子是马钱家族的干燥成熟种子,具有缓解疼痛,消肿消肿的作用。现代研究表明,主要活性成分是生物碱,约占粗制药物的1.5%至5%,主要是士的宁,马钱子碱及其氮氧化物。其中,Brucine是从中华马ry中提取的醌型生物碱,并且是具有醌型结构的白色晶体的生物碱。研究表明,马钱子碱的药理活性主要集中在镇痛作用,抗炎和免疫系统作用,心血管作用和抗肿瘤作用上。近年来,Brucine在临床“顽固”恶性肿瘤的治疗方面取得了巨大进展,为癌症的有效治疗提供了可能。

1一般药理作用

1. 1炎症和免疫系统的作用Brucine在炎症和免疫系统中起着广泛的作用。严等。证明了Brucine通过抑制炎症组织减少了前列腺E2(PGE2)的释放,从而减少了完全佐剂性关节炎大鼠的血浆。血清素(5-HT)和6-酮前列腺素F-1α(6-酮-PGF1α)的含量和血管通透性,从而达到抗炎的目的。赵洪伟等[2]发现,在一定条件下,马钱子碱对小鼠淋巴细胞的功能具有调节作用。研究还表明,在高剂量组(250 mg/L)中,向一氧化氮(NO)诱导的兔软骨细胞凋亡模型中添加不同剂量的Brucine可以抑制兔软骨细胞凋亡,并具有剂量-效应关系。与正常的软骨细胞相比,两者之间没有统计学差异。提示Brucine抑制软骨的早期凋亡并保护软骨组织,从而达到治疗类风湿性关节炎的目的。

1. 2镇痛作用Brucine可能通过中枢和外周途径发挥镇痛作用。朱建伟等实验表明,苯丙氨酸钠具有明显的镇痛作用,其强度和剂量在一定范围内呈正相关。还已经发现,在静脉内注射和口服Brucine后,小鼠在大脑和各个器官中具有不同程度的分布,这表明Brucine可以穿透血脑屏障并对中枢神经系统起镇痛作用。 Brucine具有止痛作用,与哌替啶合用不仅可以显着提高哌替啶的止痛作用,而且可以延长止痛时间。 Brucine的中枢镇痛机制可能与大脑中单胺神经递质和脑啡肽水平的上调有关。外周镇痛机制可能是通过抑制PGs的合成,减少从周围炎症组织释放PGE2以及减少感觉神经末梢来实现的。疼痛敏感性起止痛作用。 Brucine的另一种止痛机制可能与钠通道有关。李明华等。结果表明,Brucine对大鼠海马CA1锥体神经元的钠通道具有阻断作用,表明该作用可能是Brucine的镇痛机制之一。

2抗肿瘤作用

2. 1肝癌在世界上,肝癌(HCC)是最普遍的恶性肿瘤之一,也是与癌症相关的死亡的主要原因。尽管外科手术和放疗技术取得了巨大进步,但由于高风险转移和复发,肝癌的长期预后仍然很差。有必要寻找新药来控制肝癌的转移。目前,Brucine在国内外抗肝癌的机制研究最多,主要用于体外抗肝癌肿瘤细胞实验和抗肝癌动物模型实验。在Bercine对人HCC(HepG2)的体外实验中,Deng等[11,12]发现,Brucine可显着抑制人肝癌细胞HepG2的增殖。发现Brucine主要通过诱导HepG2的凋亡发挥抗肿瘤作用。死亡过程可能涉及钙离子持续快速增加和线粒体去极化,以及B淋巴细胞参与该过程。在此基础上,Deng Xukun等还证实了Brucine可以通过诱导细胞凋亡来抑制HepG2细胞的增殖,并进一步证明这种早期诱导与细胞膜电位(MP)和通透性没有显着相关,而是在12 h后。 MP将显着下降,这也表明Brucine对HepG2MP的作用与细胞外环境不是很相关,但与作用时间有一定关系。在体内实验中,Deng Xukun等人发现Brucine对Heps肿瘤小鼠具有显着的抗肿瘤作用,并刺激和促进了小鼠的免疫系统和造血系统功能。还证实了布鲁辛脂质体比布鲁辛具有更强的抗肿瘤作用。重要的是,这可能与脂质体的靶向和持续释放有关。另外,Brucine抑制肝癌细胞的转移。Shu等。发现Brucine抑制了HGP2和smmc-7721细胞的转移,抑制了人类缺氧诱导因子(HIF)-1的转录,并减弱了HIF-1的下游基因,如纤维蛋白和基质金属蛋白酶2(MMP-)。 2)表达等。HIF-1由存在于哺乳动物细胞中的两个二聚体HIF-1α和HIF-1β组成,而HIF-1α蛋白的水平以氧依赖性方式调节。当血液氧合正常时,HIF-1α被羟基化并转运至蛋白酶体26S进行降解。在没有氧气的情况下,HIF-1α不会被羟基化,在细胞核中积累,与HIF-1β结合形成二聚体,并激活靶基因的转录。 HIF-1是介导癌细胞转移和肿瘤血管生成的关键转录因子,两者均在肿瘤进展中起重要作用。据报道,HIF-1的活性与HCC的进展有关。 Shu等。进一步证明,通过抑制HIF-1的表达途径,可以实现布鲁肯抑制HCC转移。

2. 2多发性骨髓瘤在剂量范围内,马钱子碱对多发性骨髓瘤U266细胞凋亡的影响与剂量呈正相关。 Li等。表明Brucine可以上调U266细胞中Caspase-8和促凋亡基因Bax的表达,抑制抗凋亡基因bcl-2的表达,磷酸化c-Jun并下调Stat3和Janus激酶信号的表达。 Stat5 mRNA在换能器和转录激活因子(JAK-STAT)途径中。 Rao等。还显示Brucine可以诱导人多发性骨髓瘤(RPMI 8226)凋亡,这是通过细胞周期停滞,线粒体膜蛋白破坏和细胞色素C释放来实现的。

2. 3乳腺癌于志艳等研究发现,Brucine能诱导细胞凋亡并上调凋亡前基因Bax和Caspas-3的表达水平,并下调抗凋亡基因Bcl-2的表达水平。同时,动物实验发现,Brucine在一定剂量范围的小鼠骨转移模型中可以抑制小鼠肿瘤的生长,对小鼠的存活率无明显影响。 Agrawal等。还发现Brucine抑制体外培养的人乳腺腺癌MCF-7细胞的增殖。

2. 4结肠癌Zheng等。将Brucine应用于结肠癌细胞(Lo-Vo),发现细胞被阻滞在细胞周期的G1期,并由Wenstern实验发现,伴随着细胞周期蛋白1(CCND1)和CCNB1的增加。cyclinE和CDC2的减少,以及Bcl-2的减少和Bax的增加,都导致线粒体膜电位降低,而Brucine抑制细胞存活和增殖信号的关键连接(ERK)转导(ERK)1/2和蛋白激酶B(AKT)蛋白的磷酸化。在肿瘤脉管系统方面,Luo等人发现brucine可通过抑制信号分子蛋白激酶C(PKCα)激活磷脂酶(PLCγ-1),肉毒杆菌癌基因后代(Raf1)和血管内皮生长因子。 (VEGF)的分泌和mTOR的表达抑制了LoVo细胞的生长和血管生成。 siRNA也证实了该结果。 siRNA对KDRPKCα,PLCγ和Raf1的抑制作用减弱了Brucine对肿瘤细胞的抑制作用。

2. 5肺癌(例如肺癌Zhu和其他Brucine诱导的人肺癌细胞A549的凋亡)不是通过影响COX-2 mRNA的稳定性来实现的,而是通过抑制IkappaBalpha的磷酸化和p65的核易位来抑制COX-下游。 2基因表达实现。

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