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关于稳心颗粒:国际研究最新进展

来源:www.timetimetime.net 时间:2019-10-05 编辑:成长

文心冲剂的作用机理和临床研究已有近30年的历史。在过去的30年中,前20年集中在中国,并且过去10年的研究重点已经转移到了国外。最初,广安门中医药研究院的几位中医借鉴了一些著名的古代处方:“心运动”,“脉动”,“艾灸甘草汤”,并基于中医治疗的概念:调节血气经过反复筛选,受益于气凝心,心血复脉等,最终形成了由党参,黄精,三七,琥珀,甘松五味中药组成的稳定的心脏颗粒群,用于治疗心律不齐。前十年的临床研究证实了温心颗粒治疗心律不齐的有效性,并通过了国家“八五”研究项目的认可。在接下来的10年中,Stephan购买了该专利,并进行了进一步的临床和基础研究。在临床上,它主要用于治疗清晨和早发性心室,并且早期发作的心力衰竭的作用接近于胺碘酮。在基础研究中,对整个动物模型的研究证实了该药物可以有效预防心房和室性心律失常的发生,并且使用膜片钳技术来确认稳定的心脏颗粒对钠的三个离子通道具有抵抗力,钾和钙。滞后效应,以及早期和早期的房间处理效率高达70%。自2005年以来,对温心颗粒的研究已走出国门,开辟了国外研究之路。在此过程中,著名的Monsonic心脏电生理研究中心和美国Main Line Health心脏中心也相继加入,世界著名的心脏电生理学家Antzelevitch和Yan Ganxin教授亲自参加了这项研究,使研究取得了10年的进展。快速而富有成果。此外,节奏领域中最前沿的理论呼应了每一项新成就。这不仅带动了温心颗粒的研究,而且极大地促进了国际和国内电生理学的理论发展,打开了国内心电学家的视野,并在许多方面获得了新的启示。对新结果的系统评价。

选择性阻断心钠通道:终止和预防心房颤动

心房颤动是早搏后的第二种常见心律失常。患者人数众多,危害严重。它可以使患者的死亡率提高2倍,使中风的变异性增加5-7倍,并显着损害心脏功能。因此,房颤的预防和治疗已成为临床医学的热点之一。

一,心律治疗心房颤动的新策略

目前,心律治疗心房颤动有五种新策略:1改进现有的心房颤动治疗药:开发胺碘酮衍生物决奈达隆,塞来龙等; 2。 2上游靶点治疗;控制氧化应激,炎性因子,减轻解剖重塑,减少心肌牵引,肥大等; 3细胞内钙稳态的正常化; 4调节间隙连接靶CX40,CX43等; 5房性特异性或选择性治疗:包括Ikur阻滞剂,选择性房钠通道阻滞剂。

2.传统节律控制药物性房颤的发生和维持

取决于触发因素和基质因素,触发因素包括心房过早搏动,心动过缓,心房缺血,急性牵张和自主神经刺激。矩阵因素包括:较短的心房波长,较短的有效不应期,心肌纤维化,心房肌炎症,肥大和明显的电异质性。最重要的中介是解剖和电力的重建,这种重建与心房不应期的显着缩短有关。因此,用抗心律不齐药物治疗延长心房不应期至关重要。有三种延长心房不应期的传统药物:1K +通道阻滞剂:例如talalol,dofetilide和ibutilide,这些药物不是选择性的,它们可有效治疗房颤。它可以显着延长心室肌的QT间隔,进而引起药物的心律失常作用; 2Na +通道阻滞剂:如普罗帕酮,氟卡尼特,美西律等,复极化后可顽固治疗房颤,但同时可显着减慢传导,并引起心律不齐; 3种多通道阻滞剂,例如:胺碘酮,决奈达隆等,也可能引起室性心律失常。近年来,延长心房不应期的药物数量又有增加:心房肌细胞特异性钾通道Ikur阻断剂(和心房选择性钠通道阻滞剂)。但结果表明,心房选择性钾通道(Ikur)阻滞剂的开发尚不能令人满意,整个动物的应用效果令人失望,即Ikur通道的阻滞在临床应用中具有房颤的副作用,因此,相关药物的开发已转向心房选择性钠通道电阻。滞后。

3.心房选择性快速钠通道阻滞剂

1.定义

药物的心房选择性是指同一药物进入体内并均匀分布在心房和心室中时的心房选择性,其对心房肌的作用明显强于心室肌。许多抗心律失常药物具有心房选择性,因为心房肌细胞膜的静息电位(-82 mV)与心室肌细胞膜的静息电位(-89 mV)明显不同。此外,心房肌细胞的动作电位形状比心室肌细胞的动作电位形状更渐进,这是跨膜Ik1,Ikr和Iks明显不同的结果。两者之间的这些差异可能使心房选择性成为可能。另外,心房和心室肌细胞钠通道的失活也不同,心房肌细胞失活的斜率是-5.3,而心室只有-3.6。

2.心房选择性

已发现钠通道阻滞剂在总共8种药物中具有心房选择性钠通道阻滞,对心房选择性的程度不同,可以迅速与快速的钠通道结合,快速释放和离解,而且可以延长心房具有动作潜能的药物持续时间具有较高的心房选择性。当没有作用时,心律和利多卡因的情况下,心房选择性将大大降低。在以上8种药物中,唯一具有心房选择性钠通道阻滞作用的中药是文心颗粒。

3.温心颗粒的心房选择性

钠通道阻滞Antzelevitch等。研究了闻欣颗粒在体外和冠状动脉灌注中对心房和心室肌标本的心脏电生理效应和抗心律失常机制。结果证实了正弦曲线颗粒向心肌的传导。兴奋性和自律性具有心房选择性,并且在心房复极后产生明显的不应期,可以有效终止并防止心房颤动。

(1)选择性延长心房肌有效不应期:在有冠心病灌注的心房和心室肌标本中,在服用文欣颗粒前后进行S1刺激和S2刺激逐渐缩短。电生理检查可导致在刺激心肌的S1刺激后有效不应期的最短相间间隔值,并且及时的S2刺激可引起心肌恢复活力。如图5所示,给药前心房和室肌的有效不应期为200ms,而服用温心颗粒后,心房肌的有效不应期明显延长,而心室肌的不应期甚至没有延长。也略有缩短。延长有效心房不应期是温心颗粒有效治疗心房颤动的最重要作用。

(2)选择性减少心房肌传导:在研究心肌电导率时,稳定颗粒还具有显着的心房选择性。心肌组织动作电位的最大去极化率(Vmax)决定了其传导速度,而散光粒子对心房肌Vmax的稳定性显着大于心室肌的稳定性,表明心房选择性减慢了心肌的传导。当刺激周长为500ms时,Vmax的控制值降至46%±31%(心房)和89%±14%(心室)。当刺激时间缩短至300ms时,其降低至对照值的24%±21。 %(心房)和76%±17%(心室),两者之间存在统计学差异。结合其对使用的快速发生和在较低频率下其功能的快速恢复,表明稳定的心脏颗粒和钠通道具有快速结合和快速解离的药代动力学特征。

(3)选择性降低心房肌的兴奋性:对温心颗粒对心肌兴奋性的影响研究表明,当稳定颗粒浓度为5g/L时,以200ppm电刺激刺激心房肌和心肌。心室肌,心室肌仍显示出1: 1的兴奋性反应,但此时心房肌已失去1: 1的反应能力,这证明稳定的心脏颗粒可选择性降低心房肌的兴奋性。

(4)选择性缩短心房肌动作电位的持续时间:研究表明,温心颗粒还可以选择性地缩短心房肌细胞的动作电位的时间过程(APD90),这种缩短具有明显的使用依赖性。

(5)选择性延长心房肌的复极。不应期:复极后,不应期是指动作电位去极化和复极过程全部结束后,心肌组织仍处于不应期的状态。由于选择性减少了心房肌细胞的动作电位持续时间,并且选择性延长了心房的有效不应期,结果显示在心房复极后有明显的不应期。该效果还取决于频率。当心动周期为300ms时,心房复极化后的不应期为196±38ms,当心动周期为500ms时,心房复极化后的不应期为155±31ms,但心室肌几乎没有恢复。经过极端的不应期。

有效终止和预防房颤

容易理解的是,在对文信颗粒对上述心房电生理作用的选择性选择性的深入了解之后,它可以有效地终止和预防乙酰胆碱引起的房颤。在研究中,先用0.51.0μmol乙酰胆碱预处理心房肌,然后通过快速心房电刺激诱发房颤。诱导心房纤颤5-6分钟后,滴入文心颗粒后可成功终止房颤。在预防心房纤颤的研究中,心房乙酰胆碱与乙酰胆碱诱导房颤,然后在一定时间内恢复和分离窦性心律。在第二次房颤诱发之前,先给予文欣颗粒(5g/L)3060分钟后,当诱导原始浓度的乙酰胆碱和房性快速电刺激时,不再诱发房颤,并证实文欣颗粒可以防止房颤的诱发。同时,文欣颗粒对乙酰胆碱灌注心房肌的电生理参数有显着影响。因此,Antzelevitch的研究证实,稳定的心脏骤停和预防心房纤颤的作用是重要的。与其他抗心律不齐药物治疗房颤的比较。

五,评价与启示

Antzelevitch的研究成果具有划时代的意义,它不仅拓宽了温心颗粒的电生理作用,而且还促进了未来抗心律失常药物的开发。

1.文心颗粒抗心律失常机理的重大突破

该研究是颗粒停滞作用机理研究中的另一个突破。已经发现,散光的停滞对心房的停滞作用具有选择性的快速钠电流,并在心房复极,终止和防止心房纤颤后选择性地产生不应期。这一新作用的发现将极大地扩展中药复方制剂温心颗粒的应用范围,表明中药已进入心房纤颤治疗的热点。

2.发现一种新的心律失常药物治疗机制模型

研究发现,闻新颗粒,雷诺嗪和胺碘酮都是心房选择性快速钠通道的抑制剂,它们在心房复极后可产生明显的不应期,但机理完全不同。心房细胞动作电位持续时间延长,而稳定的心脏粒子具有缩短作用,这完全打破了过去的传统观念,稳定的心脏粒子延长了心房不应期,缩短了动作电位的时间进程。这种新的作用方式将为抗心律失常新药的开发和应用打开新的方向。

3.提高对复极后不应期的认识

再极化后的不应期是一个古老的概念,但尚未引起足够的重视。这项研究将使复极化后不应期的作用成为抗心律失常药物的重要机制。还需要强调的是,任何在复极化后可产生回缩且不会减慢传导速度的药物均可有效治疗心肌纤维化,包括心房纤维化和心室纤维化。

抑制伊藤电流:预期的Brugada综合征治疗

2013年,Antzelevitch在“ Heart Rhythm”杂志上重新发表了一篇文章,报道了用温心颗粒研究Brugada综合征的结果。实际上,Monsonic实验室已经对Brugada综合征进行了大量研究和开发。由它发现的另一种致病遗传基因SCN10A是最好的。 I. Brugada综合征SCN10A致病基因Brugada综合征是原发性遗传性心律失常,迄今已发现16个相关基因突变。这些基因突变分别影响钠,钾和钙通道的功能,并且SCN5A在突变基因中最常见。最近,Antzelevitch等。发现另一种常见的致病基因突变SCN10A,该基因最初是与神经系统钠通道相关的基因。目前在患有自发性Brugada综合征,发烧和药物引起的获得性Brugada综合征的患者中发现这种疾病。 SCN10A突变可能存在于早期复极化综合征,传导障碍,心动过速,特发性室颤和心房颤动的患者中。研究发现,SCN10A是继SCN5A之后在Brugada综合征患者中第二常见的致病基因。在Brugada综合征的28个先证者中,有17个在SCN10A中鉴定出突变。在所有的Brugada综合征先证者中,约20.1%的SCN5A突变和约16.7%的SCN10A突变。目前,在Brugada综合征家族中,可以确定50%60%的人基因表达异常,其中SCN5A和SCN10A基因异常最常见。当患者同时表达SCN5A和SCN10A基因蛋白时,钠离子通道的功能障碍将更加明显,临床病情较重。

Brugada综合征

是去极化或复极异常。nademanee领导的去极化学派认为brugada综合征的机制是去极化,它可以记录患者右心室流出道的碎裂电位或晚期电位。这些低振幅的碎裂电位被烧蚀。有效消融后,89%的brugada波心电图恢复正常。9例中7例经射频消融术后不能诱发室性心动过速和室颤。停药(20±6)个月后仍无复发。速度或心室颤动。nademanee认为brugada综合征的潜在发病机制是右心室前心外膜前壁的去极化异常。但antzelevitch认为这些碎裂电位或迟发电位是由患者复极缺陷引起的。在冠状动脉灌注的室性二尖瓣肌模型中,心外膜可记录到高频碎裂电位或晚电位,这些晚电位之间可发生隐匿的二相传导和折返。因此,antzelevitch认为,传统观点认为晚期电位和碎裂电位在传导上都是慢或延迟的,但在brugada综合征中,这些电位与去极化缺陷无关,而是与复极缺陷有关。Nademanee的消融实际上破坏了右心室心外膜动作电位切迹中最突出的细胞,即ITO电流最强的心外膜细胞,从而防止了二相折返和多形性室性心动过速。

三。温心颗粒治疗brugada综合征

在稳态粒子的研究中,安祖列维奇出乎意料地发现它能抑制ito电流,即具有抑制瞬间外向钾电流的作用,这让安祖列维奇等人非常高兴,因为能抑制ito电流的药物太少了。

1.有效抑制心室肌细胞中的Ito电流。不同浓度的稳态粒子可以不同程度地抑制Ito电流。奎尼丁对Ito电流具有显着的阻断作用,当将两者结合使用时,降低Ito电流的作用更加明显。

2. Brugada综合征的动物模型Brugada综合征的动物模型可以在两种动物心室回旋肌模型中建立:1用terfenadine灌注,阻断钠和钙的流入,并记录每一层心肌动作电位和整体心电图的变化,直至发生J点抬高,自然或电刺激引起隐性2相传导,室性过早引起2相折返或多态性,显性2相传导引起重复性传导性性室性心动过速,甚至室颤; 2静脉内注入电流刺激剂NS5806,直至Brugada波心电图,心外膜动作电位陷波,并能诱发2相折返和多形性室性心动过速。

3.用于Brugada综合征的文欣颗粒使用NS5806制作Brugada综合征的动物模型,冠状动脉灌注液中浓度为10g/L的稳定颗粒可用于降低Ito电流介导的心外膜动作电位。痕迹明显减少,并且100%抑制2相折返和多形性室性心动过速。当用低浓度的5g/L稳定颗粒治疗时,切口可略微减小,抑制了60%的2相折返和50%的多形性室性心动过速。如果与小剂量奎尼丁5μM联合治疗,则可抑制2相折返和100%多态性室性心动过速。当上述两种药物组合使用但以相反的顺序使用时,使用后仅抑制了80%的2相折返和70%的多形性室性心动过速。在研究中提出了这个问题:用于治疗Brugada综合征的药物应对Ito电流(如奎尼丁)或Ca2 +流入量增加(西洛他唑,西洛他唑)产生明显的抑制作用。稳定的颗粒可以抑制Ito电流,但可以抑制钙离子流入以及两者是否相反。随后的研究表明,温心颗粒的作用与胺碘酮相似。当用作整个动物心脏时,它可以增加交感神经的活动,从而增加心肌的收缩力,增加钙的流入,并改变电流平衡。抑制2相折返和多形性室性心动过速。

评估与启示

1.安捷列维奇的研究成果再次震惊了国内外安捷列维奇的研究成果,为文欣颗粒开辟了新天地,并再次拓宽了其应用适应症:它可以有效抑制伊藤电流,从而有望治疗布鲁格达综合征。

2.单独使用温心颗粒治疗的有效研究证实,稳定的心脏颗粒10g/L可以抑制100%的2期折返和多形性室性心动过速,在离体心肌细胞中,稳定的颗粒5g/L可以降低20%的Ito电流和40%的ICa,但同时增加了完整楔形心肌阻滞的收缩力,这种正性肌力作用类似于酪胺在楔形心肌阻滞中的作用,即ICa的净效应为被同情胺增加。多次发布的结果。

3.文心冲剂与奎尼丁联合奎尼丁联合使用可提高疗效,减少5g/L稳定颗粒和奎尼丁(5μM)的副作用,可以完全抑制2期折返和多形性室性心动过速,有效治疗Brugada综合征。文心冲剂可减少治疗Brugada综合征的奎尼丁剂量,可减少奎尼丁的胃肠道副作用,使其成为奎尼丁治疗的辅助药物。两者都可用于治疗Brugada综合征。简而言之,这是文欣颗粒研究历史上的又一个里程碑和新突破。

抑制心室肌细胞晚钠电流:恶性心律失常的预防与治疗

严干新教授领导的另一个研究小组专注于抑制晚钠电流的文欣颗粒的研究,并在2008年和2013年发表了文章以显示这些新结果。

1.晚期钠电流病理增强引起的钠通道失活不是同步发生的。根据钠电流的特性,内向钠电流由两部分组成:(1)快速钠电流,也称为峰值钠电流,在几毫秒内立即被灭活; (2)停用并维持整个动作电位需要数十毫秒到数百毫秒。高原期后期钠电流。最近的研究表明,晚期钠电流是引起心律不齐的病理电流。在心肌缺血,心室肥大,复极迟缓等病理情况下,晚期钠电流会异常增加,从而导致细胞内钠浓度升高,并促进钠钙交换剂的反向交换,从而导致细胞内钙超载,T波交替和DAD(延迟去极化),并最终导致恶性室性心律失常。长安。最新数据强调,晚钠电流的另一个特征是其参与复极化的频率适应性。重新极化的延迟通常会增加重新极化的频率依赖性。由于后期钠电流的影响,心律失常更容易发生。

二。抑制晚钠电流的意义抗心律失常药物的致心律失常作用是当今治疗心律失常药物面临的重要挑战。一类抗心律失常药物抑制心室肌峰电流,减缓室内传导,增加室内折返的发生率,引起单形持续性室性心动过速。长期应用可显著提高患者的全因死亡率,因此钠电流峰值抑制药物已被禁止用于结构性心脏病患者的心律失常。Ⅲ类抗心律失常药物主要抑制快效延迟整流钾电流(ikr),导致复极时间延长,动作电位时间进程(apd)和心电图qt间期延长,引起跨壁复极离散度增加,且然后触发早期去极化等电性痛觉,再诱发尖端扭转性心动过速(tdp),使心律失常患者死亡率增高。选择性晚钠电流阻滞剂能有效地抑制室性心律失常,特别是当心室复极储备减少、复极时间延长时,如各种长qt综合征、心力衰竭、心动过缓等。晚期钠电流阻滞剂具有明显的抗心律失常作用,并能抑制增强的晚期去极化。抑制晚钠电流还可以缩短m细胞的apd,减少复极时室壁的离散,消除复极引起的早期去极化(ead)。阻断迟发性钠电流引起的apd缩短,还可以减少l型钙通道所携带的总电量和钠钙交换量,降低细胞内钙离子浓度。从而抑制钙介导的触发活性,预防心律失常。效果。因此,研究开发和寻找具有选择性晚钠电流的药物已成为该领域的新趋势。

三。稳定的心脏颗粒选择性地抑制晚期钠电流

1。在离体兔心室楔状肌模型中选择性地抑制晚钠电流显示,温心颗粒对晚钠电流ic50(3.8+0.4mg/ml)的抑制作用明显强于快钠电流(10.6)。+0.9毫克/毫升)。IC50(最大50%抑制浓度的一半IC),即半抑制率或半抑制浓度,是指当一种物质被半抑制时所需的抑制剂浓度。

2。温心颗粒对eads的炎肝欣等研究表明,温心颗粒能抑制迟发性钠电流,缩短qt间期和tp te间期的频率依赖性,消除ikr阻滞剂诱发的eads。研究表明,温心颗粒对eads有一定的影响。用0.03um多非利特诱导4只兔左心室楔形标本心内膜eads。4只家兔给予1 mg/ml温心颗粒后,eads完全消失(p<;0.01)。三。温心冲剂对DADS的影响。细胞内钠离子浓度的升高会促进eads的发生,钙离子交换的逆向交换导致细胞内ca2+超载,导致dads,诱发心律失常。温心颗粒选择性抑制兔心室肌细胞钠电流,进而抑制细胞内钙超载介导的dads的发生。当地高辛灌流一定浓度时,地高辛是na~+k~+atp酶的抑制剂。高浓度地高辛在4只家兔左心室楔状体标本中的应用,可引起频发的dads和触发性室性心律失常。结果发现,1 mg/ml温心颗粒能显著降低dads的数量和触发活性的发生率,3 mg/ml温心颗粒能完全消除dads及相关心律失常。

四、评价与启示

(1)养心新课题组的研究结果证实,温心颗粒选择性阻断心室肌细胞晚钠电流,有效抑制心室ESD、DADS及相关触发性心律失常。温心颗粒对L型钙内流无明显影响,其抗室性心律失常主要是选择性阻断晚钠电流。

(2)如何用心房选择性镇静心肌颗粒,有效治疗早期室性矛盾,如何解释温心颗粒能有效治疗室性心律失常,同时有效治疗室性早搏,这似乎与心房选择性相矛盾。这一现象被解释为:在治疗心房颤动时,通过心房选择性抑制快钠电流来治疗稳定的心脏颗粒,选择性心室晚钠电流治疗早期室性心律失常。

(3)严肝心等研究结果提示,温心颗粒对EADS、DADS及触发性室性心律失常有良好的疗效和预防作用。显然,颜干新等人的研究是温心颗粒研究和应用的又一丰碑。国外对温心颗粒的理论研究始于2005年,历经十年的磨砺。

1。拓宽温心颗粒治疗心律失常的作用机制10年来,三大研究结果显示温心颗粒有三个新的离子通道效应:1.心房选择性抑制钠电流峰值;2对钾离子通道瞬时钾流出(ito电流)有明显抑制作用;3对心室晚钠电流水平也有选择性抑制作用。

2。拓宽温心颗粒临床应用的适应证。这三项研究成果使温心颗粒跳出以往仅在早、早房治疗的模式,可用于治疗房颤的高发、高危人群。它可以用来治疗世界上的学者的难治性brugada综合征。可用于eads和dads诱发的室性心律失常,甚至用于恶性室性心律失常的防治。

3.促进心脏电生理前沿知识的普及和推广。这三项国际研究成果均涉及心脏电生理领域最先进的理论问题,涉及心律失常理论的困难和新热点,涉及药物治疗的节律许多新的观念和功能障碍的新理论。因此,文心颗粒国际研究十年的历史也可以看作是心脏电生理和抗心律失常药物领域的新理论和新思想的重大普及和重大进步。

4,将中医药研究和应用推向世界中医药是医学科学的重要分支。具有丰富的理论基础和应用经验。它属于中华民族,应该属于世界人民,包括应用和进一步发展。

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