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掌控进化:生命这样被改写

来源:www.timetimetime.net 时间:2020-02-09 编辑:处世

作者:宗华津南资料来源:Science.com发布日期:2018/10/3 20:441:07

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主导进化:生命以这种方式重写

摘要:

进化的力量通过生命的多样性展现 2018年诺贝尔化学奖授予弗朗西斯阿诺德、乔治史密斯和格雷戈里温特,理由是他们在控制进化方式和利用进化给人类带来最大利益方面做出了重要贡献。 通过定向进化开发的酶现在被用来生产生物燃料、药物和其他东西。 同时,通过噬菌体展示技术进化出的抗体可以抵抗自身免疫疾病,在某些情况下还可以治疗转移性肿瘤。

我们生活在一个有强大力量的星球上,这就是进化。 自从大约37亿年前第一颗生命种子出现以来,地球上几乎每一条裂缝都充满了适应环境的生物,例如可以生活在裸露山坡上的地衣、可以在温泉中生长的古细菌、可以适应干旱沙漠的鳞状爬行动物以及在黑暗深海中发光的水母。

在学校,人们在生物教科书中了解这些生物。 现在,让我们拿起化学家的眼镜,改变视角 地球上存在生命是因为进化解决了许多复杂的化学问题。 所有生物都可以从它们的环境生态位中提取物质和能量,并利用它们来构建它们所包含的独特化学创造。 这种情况数不胜数 例如,鱼可以在极地海洋中游泳,因为它们血液中含有抗冻蛋白。贻贝可以附着在岩石上,因为它们已经开发出一种水下分子胶。

生物化学的突出特点是它被“编程”到人类基因中,使其能够继承和发展。 基因的微小随机变化改变了这一化学特征。 有时这会导致更脆弱的生物体,有时会导致更强壮的生物体。 新的化学特征正在逐渐发展,地球上的生命变得越来越复杂。

对这一过程的研究发展迅速,3名科学家成功控制了进化本身。 2018年诺贝尔化学奖授予弗朗西斯阿诺德、乔治史密斯和格雷戈里温特,表彰他们通过定向进化在化学和新药开发方面的重大变革。 让我们从酶工程之星弗朗西斯阿诺德开始。 这位

2018年诺贝尔化学奖得主在实验室里利用了进化和进一步的进化

酶,这是生命中最敏锐的化学工具。

1979年,弗朗西斯作为一名新毕业的机械和航空工程师?阿诺德有一个清晰的愿景:通过开发新技术造福人类。 美国已经决定到2000年,20%的电力来自可再生能源,她正在研究太阳能。 然而,在1981年总统选举后,这个行业的前景完全改变了,所以她把注意力转向了新的基因技术。 正如她自己所说:“显然,一种制造人们日常生活所需的材料和化学物质的全新方法将通过重写生命代码的能力得以实现。” “

然而,她的想法是使用生命的化学工具酶,而不是使用传统的化学方法来生产药物、塑料和其他化学物质。 传统方法通常需要强溶剂、重金属和腐蚀性酸 它们可以催化地球生物中发生的化学反应。 如果她学会设计新的酶,她将能够从根本上改变化学。

人类思想的局限

起初,像20世纪80年代末的许多研究者一样,弗朗西斯?阿诺德试图用一种合理的方法重建酶,赋予它们新的性质,但酶是极其复杂的分子。 它们由20种不同的基本模块组成氨基酸。 这些模块可以无限期组合 一种酶可以含有数千个氨基酸 它们连接在长链上,长链可以折叠形成特定的三维结构。 催化特定化学反应所需的环境是在这些结构中产生的

即使有现代知识和计算能力,也很难用逻辑来试图阐明如何对这种精细结构进行重新建模,以赋予酶新的特性。 20世纪90年代,弗朗西斯悲叹大自然的优越性。阿诺德决定放弃这种“有些傲慢的方法”,并从大自然自己优化化学性质的方法进化中寻找灵感。

阿诺德开始研究进化

几年来,她一直试图改变一种叫做枯草杆菌蛋白酶的酶,使其在有机溶剂二甲基甲酰胺(DMF)中起作用,而不是在水基溶液中催化血液反应。 现在,她已经在这种酶突变的遗传密码中创造了随机变化,然后将这些突变基因引入细菌中,产生数千种不同的枯草杆菌蛋白酶变体。

下一个挑战是找出这些变体中哪一种在有机溶剂中最有效 在进化中,我们说“适者生存”;在定向进化中,这个阶段被称为选择阶段。 弗朗西丝阿诺德利用枯草杆菌蛋白酶分解牛奶蛋白和酪蛋白的事实,选择了一种枯草杆菌蛋白酶变体,它可以在含有35%二甲基甲酰胺的溶液中最有效地分解酪蛋白 随后,她在枯草杆菌蛋白酶中引入了新一轮随机突变,在二甲基甲酰胺中产生了更有效的变体。

在第三代枯草杆菌蛋白酶中,她发现了一种新的变体 它在二甲基甲酰胺中的效果比原酶好256倍 这种酶的变体结合了10种不同的突变,其存在的好处是不可预测的。

用这个,弗朗西斯?阿诺德展示了允许机会和有针对性的选择而不是完全人类理性来控制新酶发展的力量。 这是人们目前目睹的走向革命的第一步,也是最决定性的一步。 2013年去世的荷兰研究员兼企业家威廉斯特梅尔将迈出下一个重要的步骤 他引入了酶定向进化的另一个维度:试管交配

酶定向进化的基本原理 经过几轮定向进化,酶的效率可能比以前高几千倍。

交配-更稳定进化的先决条件

自然进化是来自不同个体的基因通过交配或授粉混合。 然后这些有益的特征可以结合起来形成一个更健壮的有机体。 与此同时,更少的功能基因突变会在两代人之间消失

威廉斯特梅尔使用相当于交配的试管:脱氧核糖核酸改组 1994年,他证明了一个基因的不同版本可以被分成小块,然后借助于脱氧核糖核酸技术工具组合成一个完整的基因,这相当于原始版本的剪接体。

通过几次基因重组循环,威廉斯特梅尔改变了一种酶,使其比原来的酶更有效。 这表明配对基因(研究者称之为重组)可以让酶更有效地进化。 “新的酶产生稳定的生物燃料流”脱氧核糖核酸技术工具在20世纪90年代得到了优化,用于定向进化的方法也在增加 弗朗西斯。阿诺德在这些发展中一直保持领先地位。 实验室生产的酶可以催化自然界中甚至不存在的化学物质,并产生全新的材料。 弗朗西斯。阿诺德定制的酶也成为生产药物等各种物质的重要工具。 化学反应加快,副产物减少。 在某些情况下,可以消除传统化学所需的重金属,从而大大减少对环境的影响。

事物也有一个完整的周期:弗朗西斯?阿诺德又开始研究可再生能源生产了。 她的研究团队开发了一种将单糖转化为异丁醇的酶 异丁醇是一种富含能量的物质,可用于生产生物燃料和更环保的塑料。 一个长期目标是为更环保的交通行业生产燃料。 弗朗西斯。阿诺德的蛋白质产生了其他可用于汽车和飞机的替代燃料。 这样,她的酶有助于创造一个更加绿色的世界。

现在它是2018年诺贝尔化学奖的另一部分,即定向进化促进了中和毒素的药物,从而对抗自身免疫疾病的恶化,在某些情况下,甚至治疗转移性肿瘤。 在这个过程中,一种影响细菌的微小病毒和一种叫做噬菌体展示的技术发挥了关键作用。

史密斯使用噬菌体

正如经常发生的那样,科学走上了一条不可预测的道路。 20世纪80年代上半叶,乔治史密斯开始使用噬菌体(一种能感染细菌的病毒),主要是希望它能被用来克隆基因。 脱氧核糖核酸技术仍处于早期,人类基因组就像一块未被发现的大陆。 研究人员知道它包含了生产人类蛋白质所需的所有基因,但是要识别特定蛋白质的特定基因比大海捞针要困难得多。

然而,这对发现它的科学家有很大好处。 有了当时的新基因工具,这种基因可以被植入细菌,如果运气好的话,可以产生大量这种蛋白质供研究人员使用。 这整个过程被称为基因克隆 乔治史密斯的想法是,寻找基因的研究人员可以熟练地使用噬菌体。

噬菌体蛋白质和未知基因之间的关系

噬菌体本质上很简单 它们由包裹在保护性蛋白质中的一小块遗传物质组成。 当它们繁殖时,它们将遗传物质注入细菌,并“劫持”它们的新陈代谢。 然后,细菌将产生噬菌体遗传物质和蛋白质的新拷贝,形成“胶囊”,最终形成新的噬菌体。

乔治史密斯的想法是,研究人员可以利用噬菌体的简单结构找到已知蛋白质的未知基因。 这时,已经有了一个大的分子文库,包含了大量各种未知基因的片段 他的想法是这些未知的基因片段可以在噬菌体胶囊中与蛋白质的基因结合。 当产生新的噬菌体时,来自未知基因的蛋白质最终将作为胶囊蛋白质的一部分出现在噬菌体表面。

噬菌体展示-乔治史密斯开发了这种寻找未知基因的方法

针对已知蛋白质的抗体来寻找正确的蛋白质

这将带来表面携带许多不同蛋白质的噬菌体混合物。 乔治史密斯假设在下一步,研究人员将能够利用抗体找到携带各种已知蛋白质的噬菌体。 抗体是功能类似定向导弹的蛋白质。 他们可以极其精确地识别和结合数万种蛋白质中的一种。 如果研究人员使用他们知道的与已知蛋白质结合的抗体来捕获噬菌体“汤”中的某种物质作为间接捕获,他们将获得迄今未知的蛋白质基因。

这是个好主意 1985年,乔治史密斯证实上述原则可以奏效。 他产生了一种噬菌体,其表面携带部分蛋白质,一种肽。 利用抗体,乔治史密斯能够从许多噬菌体形成的“汤”中捕获其他构建的噬菌体。

通过这个实验,乔治史密斯为后来被称为噬菌体展示技术奠定了基础。 这种方法的优点在于简单。 它的优点是噬菌体充当蛋白质和它们的基因之间的纽带。 然而,这种方法在基因克隆方面没有取得重大突破。 相反,在20世纪90年代左右,几个研究小组开始使用噬菌体展示来开发新的生物分子。 格雷戈里温特是使用这项技术的人之一。 由于他的研究,噬菌体展示现在给人类带来了巨大的好处。 为了理解原因,我们需要更多地了解抗体。

抗体可以阻止疾病的发展

人类淋巴系统中的细胞可以产生成千上万种不同的抗体 使用一个成熟的系统,所有这些细胞都已经被证实,因此没有抗体附着在身体的任何类型的分子上。 然而,这种巨大的变化总是导致抗体附着在感染人类的病毒或细菌上。 当抗体附着于其上时,它会向攻击性免疫细胞发出信号来消灭入侵者。

因为抗体具有很高的选择性,可以附着在数千个分子中的一个上,所以研究人员长期以来一直希望设计出像药物一样可以阻止体内各种疾病发展的抗体。 最初,为了获得这些治疗性抗体,给小鼠注射不同的药物靶标,例如癌细胞蛋白 然而,在20世纪80年代,越来越明显的是,这种方法有其局限性:一些物质对小鼠有毒,而另一些物质不产生抗体。

此外,研究人员还发现,获得的抗体会被患者的免疫系统识别为外来物质并受到攻击 这将导致小鼠抗体被破坏,从而对患者造成副作用。

正是这个障碍促使格雷格温特开始研究乔治史密斯开发的噬菌体展示技术的潜力。 他希望避免使用老鼠,并在人类抗体的基础上制造这种药物,因为人类的免疫系统对抗体有抵抗力。

格雷戈里温特在噬菌体表面放置抗体

抗体是Y形分子,每个分支的末端都与外来物质结合 格雷戈里温特将抗体的基因信息添加到噬菌体胶囊蛋白的基因中。 1990年,他证实这导致了抗体在噬菌体表面结合位点的终止。 他使用的抗体被设计成能结合一种叫做phOx的小分子。 当格雷戈里温特(Gregory Winter)使用phOx作为分子“鱼钩”时,他成功地从其他400万种噬菌体形成的“汤”中“捞出”了表面带有抗体的噬菌体。

从那以后,格雷戈里温特证实他可以利用噬菌体展示技术定向进化抗体。 他建立了一个表面有数十亿抗体的噬菌体文库。 在这个文库中,他发现了结合不同靶蛋白的抗体 后来,他随机改变了第一代抗体,并创建了一个新的文库。 在这个文库中,他发现了与目标蛋白有更强关联的抗体。 例如,在1994年,他用这种方法开发了高特异性结合癌细胞的抗体

世界上第一种基于人类抗体的药物

格雷格温特和他的同事建立了一家基于噬菌体抗体展示的公司。 20世纪90年代,该公司开发了一种完全基于人类抗体的药物:阿达木单抗 这种抗体中和一种蛋白肿瘤坏死因子-α,这种蛋白在许多自身免疫疾病中引起炎症。 2002年,该药物被批准用于治疗类风湿性关节炎,现在还用于治疗不同类型的银屑病和炎症性肠病。

阿达木单抗的成功刺激了制药工业的巨大发展 噬菌体展示已经被用于产生癌症抗体和其他方面。 其中一种可以释放人类杀手细胞来攻击肿瘤细胞。 肿瘤生长会减慢,在某些情况下,转移性癌症患者甚至可以治愈,这是癌症治疗领域的历史性突破。

另一种经批准的抗体药物可以中和导致炭疽的细菌毒素,而另一种药物可以减缓自身免疫性疾病红斑狼疮。更多的抗体正在进行临床试验,如抗阿尔茨海默病。

噬菌体展示定向抗体进化原理 这种方法被用来制造新药“化学领域新时代的开始”。

这位2018年诺贝尔化学奖得主发明的方法目前正由几个国际团队进行研究,以促进更环保的化学工业、生产新材料、制造可持续生物燃料、减轻疾病痛苦和拯救生命。 酶的定向进化和抗体的噬菌体展示给弗朗西斯阿诺德、乔治史密斯和格雷戈里温特带来了人类最大的利益,并为化学工业的革命奠定了基础。 (晋南宗华)

相关话题:2018年诺贝尔奖

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