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两位科学家获2018年度诺贝尔生理或医学奖

来源:www.timetimetime.net 时间:2020-04-12 编辑:小故事

作者:冯李飞燕杰资料来源:科学网发布日期:2018/10/1 17333637:53

选择名称:萧中

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两位科学家获得2018年诺贝尔生理医学奖当地时间10月1日上午11:30(北京时间下午5:30)宣布2018年诺贝尔生理医学奖获得者。今年的获奖者是美国奥斯汀得克萨斯大学的免疫学家詹姆斯艾利森和日本京都大学的本庶佑教授,他们因“发现抑制负性免疫调节的癌症疗法”而获奖。

詹姆斯艾利森

詹姆斯艾利森

癌症每年夺去数百万人的生命,是人类面临的最大健康挑战之一。通过刺激人类免疫系统攻击肿瘤细胞的先天能力,这位今年的诺贝尔奖获得者为癌症治疗颁发了一项新策略。

詹姆斯艾利森研究了一种已知的蛋白质,它可以抑制免疫系统。他意识到释放刹车从而释放人体免疫细胞来攻击肿瘤的潜力。后来,他将这一概念发展成一种全新的治疗肿瘤患者的方法。

本庶佑在免疫细胞上发现了一种蛋白质。经过仔细探索其功能后,本庶佑终于发现它也可以用作制动器,但机理不同。基于这一发现的疗法已被证明在抗癌方面非常有效。

艾莉森和本庶佑已经展示了抑制免疫系统刹车的不同策略是如何用于癌症治疗的。两位获奖者的重要发现是抗癌斗争中的一个里程碑。

人们的免疫防御系统能用于癌症治疗吗?

癌症包括许多不同的疾病,其特征是异常细胞不受控制地增殖,并扩散到健康的器官和组织。治疗癌症的方法有很多,包括手术、放射治疗和其他策略,其中一些获得了诺贝尔奖。这些方法包括前列腺癌的激素疗法(哈金斯,1966年)、化疗(埃利安和希金斯,1988年)和白血病的骨髓移植(托马斯,1990年)。然而,晚期癌症仍然很难治疗,迫切需要新的治疗策略。

19世纪末20世纪初,出现了一种新的策略,即激活免疫系统可能攻击肿瘤细胞。科学家试图通过让病人感染细菌来激活防御系统。这些努力只产生了有限的结果,但是这种策略的变体今天被用于膀胱癌的治疗。人们意识到他们需要更多的知识。许多科学家进行了大量深入的基础研究,发现了调节免疫的基本机制,并展示了免疫系统如何识别癌细胞。尽管取得了显着的科学进步,但仍然很难找到一种新的可以推广的抗癌策略。

免疫系统中的加速器和制动器

人们免疫系统的基本属性是区分“自我”和“非自我”的能力,这样入侵的细菌、病毒和其他危险就可以被攻击和消除。t细胞(白细胞)是这种防御的关键。研究表明,T细胞有可以结合非自身结构的受体。这种相互作用将触发免疫系统进行防御。然而,其他充当T细胞加速器的蛋白质也需要触发全面的免疫反应(如图所示)。许多科学家对这项重要的基础研究做出了贡献。他们还发现了其他能够“制动”T细胞并抑制免疫激活的蛋白质。“加速器”和“制动器”之间的这种复杂平衡对于严格控制至关重要。它可以确保免疫系统充分参与攻击外来微生物,同时避免过度激活,导致健康细胞和组织的自身免疫破坏。

免疫疗法的新原理

20世纪90年代,艾莉森在加州大学伯克利分校的实验室研究了T细胞蛋白CTLA-4。他是几个观察到CTLA-4是T细胞“刹车”的科学家之一。其他研究小组使用这种机制来探索治疗自身免疫性疾病的方法,但艾莉森的想法完全不同。他开发了一种结合CTLA-4并抑制其功能的抗体。现在,他计划研究“阻断”CTLA-4是否能从“制动”中释放T细胞,并释放免疫系统来攻击癌细胞。艾利森和他的合作者在1994年底进行了第一次实验。令他们高兴的是,这个实验在圣诞节期间很快被重复了一遍。这项研究的结果非常惊人。患有癌症的小鼠接受抑制“刹车”并释放抗肿瘤T细胞活性的抗体治疗。尽管制药业对此不感兴趣,艾利森继续致力于将这一战略发展成为人类的一种疗法。几个研究小组很快就出现了有希望的研究成果。2010年,一项重要的临床研究证实了该疗法在治疗晚期黑色素瘤患者中的显着效果。在一些病人中,癌症的剩余迹象消失了。这些惊人的效果在这个病人群体中从未见过。

图:左上:T细胞激活需要T细胞受体与其他“非自身”免疫细胞结构结合。充当T细胞“加速器”的蛋白质也是激活T细胞所必需的。CTLA- 4对T细胞有制动作用,并能抑制“加速器”的功能。左下角:抗CTLA-4抗体(绿色)阻断刹车功能,导致T细胞激活并攻击癌细胞。右上:PD-1是另一个抑制T细胞激活的T细胞“制动器”。右下角:PD-1抗体抑制“刹车”功能,导致T细胞有效激活和攻击癌细胞。

PD-1的发现及其在癌症治疗中的重要性

1992年,在艾莉森发现前几年,本庶佑发现了另一种在T细胞表面表达的蛋白PD-1。他决定探索它的作用。为了仔细分析PD-1的功能,本庶佑在京都大学实验室多年来进行了一系列精确的测试。结果证实,PD-1与CTLA-4相似,也可以作为T细胞的“制动器”,但作用机制不同。本庶佑和其他团队进行的动物实验证实,“阻断”PD-1也是对抗癌症的一个有希望的策略。这为将PD-1作为治疗癌症患者的靶点奠定了基础。随后的临床发展和2012年的一项关键研究证明对不同类型的癌症患者有明显的疗效。这项研究的结果令人惊讶,并显示出几个转移性肿瘤患者的长期缓解和可能治愈的迹象。转移性肿瘤以前被认为基本上无法治愈。

免疫检查点疗法对当今和未来癌症的意义在初步研究显示CTLA-4和PD-1阻断剂的作用后,临床进展显着。现在已经知道,这种治疗,通常称为“免疫检查点治疗”,已经从根本上改变了一些晚期癌症患者的预后。然而,与其他癌症治疗方法类似,其副作用很明显,甚至可能危及生命。它们是由过度活跃的免疫反应引起的自身免疫反应引起的,但通常是可控的。高强度持续研究的重点是阐明其作用机制,从而改善相关治疗并减少副作用。

在两种治疗策略中,PD-1的检查点治疗已被证明更有效,在包括肺癌、肾癌、淋巴瘤和黑色素瘤在内的几种癌症中显示出阳性结果。正如黑色素瘤患者所证实的,新的临床研究表明,CTLA-4和PD-1的联合治疗更有效。因此,艾莉森和霍霍启发研究人员结合不同的策略来释放免疫系统的“刹车”,从而更有效地消除肿瘤细胞。目前,正在对大多数癌症的检查点疗法进行大量测试,新的检查点蛋白质也正在作为目标进行测试。

100多年来,科学家们一直试图利用免疫系统对抗癌症。在两位获奖者的主要发现之前,临床发展没有显着进展。检查点疗法现在已经完全改变了癌症治疗,从根本上改变了人们看待如何控制癌症的方式。

詹姆斯艾利森

詹姆斯艾利森的发现为最致命的癌症带来了新的疗法。艾莉森长期以来一直在研究T细胞发育和激活的机制,并为肿瘤免疫治疗开发新的策略。他被认为是第一个分离T细胞抗原受体结合蛋白的人。

艾莉森,MD安德森癌症中心德克萨斯州立大学免疫学主任,通过他对治疗免疫系统而非肿瘤的重要见解,重振了癌症免疫疗法,并因此被2017年杂志《时代》评为最有影响力的100人。他的方法提供了一种全新的治疗癌症的方法,改善了患者的预后,改变了癌症研究的进展。

“我非常感谢《时代》杂志认识到免疫疗法作为癌症治疗新支柱的重要性。”艾利森也是医学博士安德森免疫治疗平台的执行主任,他说,“我们正处于癌症免疫治疗成功的早期阶段。我们的下一步是扩大这些治疗方法,让更多患者受益,我们的平台高度关注实现这一目标。”

艾利森的好奇心驱动的研究在早期阶段由美国国立卫生研究院(NIH)资助,以形成一种拯救生命的疗法,该疗法已被批准用于6种晚期癌症和数百种其他癌症和早期疾病的临床试验。“重要的是要注意,免疫检查点抑制来自对免疫系统基础科学的理解。”艾莉森说,“我年轻的时候没有发展癌症治疗的计划,但是我想知道关于T细胞的知识,这些在我们体内扩散的神奇细胞可以保护我们免受疾病的侵害。”

艾莉森对T细胞(免疫系统对抗病毒、细菌和异常细胞的靶向武器)的研究始于20世纪70年代和80年代他第一次在马里兰州安德森的时候。艾莉森在2012年回到安德森中心建立平台之前,他将相关研究扩展到了其他机构。他是在T细胞上发现一种蛋白质的共同发现者之一,这种蛋白质起到“刹车”的作用,阻止免疫反应。他的重要想法是用抗体阻止这种被称为CTLA4的对T细胞的“刹车”,从而允许T细胞攻击。在用患有人类癌症的小鼠模型验证了这种方法之后,艾莉森提倡将其应用于人类临床试验,这导致了用于治疗晚期黑色素瘤的Ipilimumab的出现。

本庶佑

本庶佑出生于1942年。他毕业于京都大学医学研究生院,现任京都大学医学研究生院教授。

本庶佑是一个安静的人。但是当他说话的时候,他的声音里会有一种力量,这种力量让人们感觉到一种从内心深处涌出的热情。本庶佑说,他发现免疫学非常有趣,纯粹出于解决免疫学难题的愿望,他开始了这一领域的研究。他也感到幸运,生活在一个分子生物学突飞猛进的时代。本庶佑计划在3年内完成他目前的研究,并且正在仔细考虑他以后会做什么。"我可能会成为职业高尔夫球手。"“我很高兴听到我们所做的非常有意义。”

"当然,我非常高兴和荣幸."10月1日宣布2018年诺贝尔生理医学奖后,诺贝尔媒体首席科学官亚当斯密(Adam Smith)对日本京都大学的获奖者和教授本庶佑进行了电话采访。听到获奖的消息后,本庶佑这样说。

这是多年来第一次因癌症治疗而获得诺贝尔奖。“很多人都在尝试治疗癌症。幸运的是,吉姆艾利森和我研究了检查点抑制剂疗法。我们已经发现了这一原则,它非常有效。”本庶佑说,“对我来说,看到许多病人对我说‘你救了我的命’,我非常高兴。这是我最愉快的时刻。我想说,我很高兴听到我们所做的非常有意义。”

本庶佑说生物学是一个非常复杂的系统。它完全不同于工程。人们无法设计它。许多人试图找到治愈癌症的方法,但都失败了。“我从未想过我对免疫系统的研究会带来癌症治疗。从某种意义上说,我很幸运。”他说,“你必须尝试许多事情。如果你足够幸运,你会击中它,但你必须追求它。这就是我的感受。”

关于对免疫检查点抑制剂未来的预期,本庶佑说这种疗法仍有几个问题,但两个是最重要的。“一是只有30%的患者有反应,我们希望有一些生物标志物可以预测患者是否会对治疗有反应。其次,我们当然希望提高这种疗法的效果。我相信这是许多公司科学家的目标。所以我相信这两个问题将在不久的将来得到解决。”

今年的诺贝尔生理医学奖对当今世界的许多人来说是一个充满希望的信号。“我们需要很多人来推动这种疗法达到令人满意的水平。这只是整个故事的开始。”本庶佑说。

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