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多组分时空分析:走进单细胞的“社会”

来源:www.timetimetime.net 时间:2019-11-30 编辑:阅读

作者:程贾伟资料来源:中国科学出版社,发布时间:2019/7/29 9:15:36

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multicateral空分析:进入单细胞的“社会”

范春海(中)与学生讨论细胞成像探针的合成

唐波(左)指导博士生做实验 本报见习记者程贾伟在1952年说,美国细胞生物学家威尔逊曾经指出,“生命的所有关键问题都必须在细胞中解决。” “

看看过去50年中获得诺贝尔奖的生理学或医学和化学方面的重大突破,有70多项突破与细胞生物学密切相关。

作为一门研究细胞生命活动规律的科学,细胞生物学在科学家的显微镜下已经走过了近180年的历史,但细胞仍然是人类的“黑匣子”

现在,研究人员正试图通过研究单个细胞来阐明细胞的“本质”。

2014年以来,在国家自然科学基金重大项目“单细胞多组分时间空分析”的支持下,中国科学家在单细胞生物学相关重大科学问题上取得了一系列进展

没有两个细胞是完全相同的。

如果你将细胞环境与社会相比较,每个细胞都是独立的个体

在对人类社会的研究中,不仅个体的特征和行为值得关注,而且对个体在其环境中的相互协调或对抗等关系的研究,以及群体产生的集体行为也相当重要。 细胞研究也是如此。

多年来,通过对细胞的研究,科学家们对一些生命科学问题有了更清晰的理解,如生长和发育、遗传变异、认知和行为、生物的进化和适应性。 然而,在清华大学副教授卢月香看来,这些还远远不够。

”在以前的研究中,科学家探索了细胞代谢和生命运动过程中的各种表征方法,如蛋白质表达分析、基因转录检测(逆转录聚合酶链反应)等。这些方法更多地是基于在大样本细胞中的观察和测量,并获得平均结果。 ”刘月香告诉《中国科学报》

然而,没有两个细胞是完全相同的 这些平均结果掩盖了细胞之间的微小差异,这些差异可能在细胞分化和肿瘤发展等一些关键生命过程中发挥决定性作用。

为了获得关于细胞生理状态和过程的更准确和更全面的信息,研究人员瞄准了单个细胞

"单个细胞内的生命活动可以被认为是生物活性分子之间复杂化学反应的结果。正是这些分子的时间空分布、结构、功能和相互作用模式决定了细胞增殖、分化、凋亡、重大疾病的发生、发展和迁移等过程。 ”刘月香分析道

然而,要研究这些生物活性分子形成的精确而复杂的相互作用和调控网络并不容易。 它要求科学家不仅要理解它的化学组成,还要理解它们之间复杂的相互作用过程,以及在细胞器特定位置上作用区域的时间/时间空的变化。

2014年,中国国家自然科学基金会发布“单细胞多组分时间空分析”重大项目申请指南。清华大学化学系教授张新荣组织的研究小组的申请获得批准。 他们浓缩了关键的科学问题,如荧光探针的制备和合成,新的时间空分辨率成像方法,以及细胞中生物分子相互作用的研究。

“我们希望开发并建立一种新的适用于空单细胞中多种生物活性分子分辨的荧光分析方法,以推动生命科学和基础及临床医学研究的进展 ”谈到科学目标,张新荣说

新技术让你对“社会”有了更深的理解

如何实现这个目标?张新荣认为,这需要从单细胞中多组分分子的时间空信息获取方法入手。 为此,项目团队将其分为三个主要方向:“荧光探针的制备和合成”、“新时间空分辨率成像方法”和“细胞内生物分子相互作用”,以解决关键问题。

要了解细胞独特的“社会”,你首先需要的是一个“放大镜”,它可以钻入细胞以获得关键的分子信息。 因此,荧光探针的制备和合成非常重要

为了解决单细胞中极低含量分子的检测问题,山东师范大学教授唐波的研究小组综合运用共轭聚合物信号放大、非光源激发、光谱红移、核酸杂交链放大等技术,构建了几种超灵敏分子和纳米荧光探针,从而实现了细胞和活体中某些活性分子微微摩尔水平的原位动态检测。

同时,细胞中生理过程的发生和发展往往不是一种分子的孤立事件,涉及多个分子的参与 因此,研究小组还开发了一系列用于同时检测的双组分、三组分和四组分荧光探针,并设计了多模态探针以获得更丰富的成像信息。

”该项目的一个重要特点是多组分分析探针和基于框架核酸的成像方法,由时任sinap研究员的范春海的研究小组构建。 张新荣介绍说,框架核酸是一种人工设计的结构核酸,具有精确的大小、结构和修饰的特点。通过精确的化学修饰,可以将各种大小分子探针装载到框架核酸上,实现多组分探针的可控构建。

然而,通过亚细胞区的探针实现细胞内生物活性分子的精确定位和实时检测并不容易。

“原子核中分子的高密度和极高的背景荧光使得人们很难观察到单个分子 传统的光学显微成像分辨率不足以分析染色体的结构。 ”卢月香告诉记者,特别是在超高分辨率空的前提下,要实现连续动态观察,对荧光探针和成像方法提出了更大的挑战。

在活细胞超分辨率成像方面,北京大学生物动力光学成像中心研究员孙玉杰的研究小组开发了一种高性能探针Gmars-Q,使其在光照下进入黑暗状态,从而延长了成像时间,这比可用最佳探针的活细胞超分辨率成像时间长了一个数量级。这种超分辨率成像技术实现了活细胞的纳米级动态观察。

”GMars-q独特的机制开启了一个基于蛋白质结构和动力学优化荧光蛋白质的设计策略 德国卡尔斯鲁厄理工学院教授格尔德乌尔里希尼豪斯对此高度评价。

在现代分析化学的发展中,科学家越来越重视科学仪器的应用。

依托中国科学院高能物理研究所和sinap的两个同步辐射光源,中国科学院高能物理研究所范春海的研究团队和高雪云的研究团队对同步辐射x光细胞成像方法进行了研究。

实验组合成了一系列x光成像探头,通过建立x光全场三维成像平台,开发了细胞成像算法,实现了单细胞的三维x光成像。 为了应对单一技术无法同时实现高分辨率细胞结构和功能定位的挑战,研究小组开发了x光和超分辨率荧光相结合的技术,实现了纳米分辨率细胞结构和功能融合成像的突破。

基于一系列单细胞多组分空分析技术的发展,本项目将它们综合应用于相关的生物学研究。

以前的研究发现,脱氧核糖核酸不仅有序列信息,还有三维结构信息 基于此,北京大学教授、中国科学院外籍院士谢晓亮的研究小组,通过对sgRNA的修饰,开发了一种新的多色稳定的活细胞染色质基因标记系统,实现了活细胞基因位点的长期连续观察和跟踪。

2018年,这个重大项目迎来了重大突破 谢晓亮研究小组发表了一篇关于《科学》的文章,介绍了他们在单细胞水平上研究二倍体哺乳动物细胞基因组结构的成果。 利用新开发的Dip-C技术,该项目团队构建了一个具有单细胞基因组高空分辨率的人二倍体细胞三维结构。

”这种结构分型在细胞功能研究中起着至关重要的作用,也为唐氏综合征等染色体非整倍性疾病提供了研究和干预手段。 ”谢晓亮说

将基础研究带出实验室

对细胞“社会”的深入分析不仅是为了阐明各种生命现象和本质,而且科学家希望控制和利用这些现象和规律,以达到造福人类的目的。 在这一重大项目的支持下,许多研究显示出良好的社会应用前景。

“许多疾病的研究和治疗最终必须回到细胞水平 “在张新荣看来,一系列单细胞多组分时间空分析技术可以有效加深人们对生命现象本质的理解,也有助于理解疾病的机制,从而促进生物医学科学及相关产业的发展

”本项目研发的诊疗一体化功能纳米探针为相关重大疾病的病因和诊断提供表征手段和依据,对疾病预警和提高疾病治愈率具有重要意义。 张新荣告诉《中国科学报》,部分研发出来的探针已经经历了市场转型,基于探针的荧光成像技术也成为国家重大药物研发项目中药物疗效评价的关键技术之一。

例如,唐波研究小组研究的“超高灵敏可逆探针”可以在活体水平上追踪炎症发生发展过程中超氧阴离子的浓度水平和动态变化过程,从而缩短药物临床试验周期,提高药物筛选效率。 为即将进入临床二期和三期的三个中药新品种鼻敏胶囊、克敏胶囊和结肠炎栓剂的作用靶点和疗效评价研究提供技术支持。

然而,基于同步辐射装置的x光细胞显微成像技术可以轻松达到几十纳米的分辨率,并且可以实现大视场下完整细胞的纳米分辨率无损成像。与荧光显微器件相比,它具有很大的优势,在细胞显微成像中也显示出很大的应用前景。

然而,对人类来说,进入细胞“社会”是一个漫长而艰难的过程。 有无数未知的秘密等待科学家去探索。

张新荣说,这个重大项目的成果为下一步整合各种分析方法,开发全器官的跨尺度、高灵敏度三维成像奠定了基础。

”通过同步辐射x光相位对比-电子显微镜融合成像的研发,可以在全脑三维微精度图的指导下,选择局部特征区域进行纳米精度结构分析,从而大大减少高精度神经网络分析的盲目性。 在特定位置,荧光分子成像和质谱分子分析也可用于进一步的功能研究。 项目组成员表示,中国科学家在探索和发现“社会”方面一直在稳步前进

《中国科学报》 (2019-07-29第四版自然科学基金会)

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