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关于慢性放射性肠炎的研究进展

来源:www.timetimetime.net 时间:2019-10-06 编辑:学习

慢性放射性肠炎(cre)是盆腔、腹部和腹膜后恶性肿瘤放疗引起的肠道并发症之一,累及小肠、结肠和直肠,常发生在放疗结束后数月甚至数年。其病理特征是动脉硬化和进行性肠壁纤维化。临床表现为反复出血、腹泻、腹痛、严重肠梗阻、肠穿孔等。本文就cre的流行病学、发病机制及临床治疗作一综述。

1 Shadad AK等人的流行病学统计。说明放射治疗在肿瘤治疗中起着关键作用。大约70%的癌症患者接受过放射治疗。随着恶性肿瘤放射治疗的普及,放射性肠炎的发病率逐年上升。国内相关统计显示,cre的发生率约为8%。研究已经证实,cre的发生率约为8%-13%,这取决于肿瘤和放疗的方式。英国科学家kalaisel van r等人的最新临床统计。表明盆腔肿瘤放疗后发生放射性肠炎。这个比率可以高达20%。cre主要发生在放射治疗的晚期、末期和末期。大多数结论提示cre的发病时间应在放疗后6~24个月。引起肠道辐射损伤的最低暴露量差别很大,主要与以下因素有关:

(1)照射强度和照射时间:以腹腔区放射治疗为例,如果在4~6周内总照射剂量低于45gy,CRE发生率不高,一旦剂量增加到50gy或更高,发病率显著增加,达8%,放射性肠炎的发病率与总剂量呈正相关;

(2)肠道对放射线的敏感性从0 x 1778到0 x1778。敏感性的顺序是0 x 1778直肠,乙状结肠,横结肠,回肠,空肠和十二指肠。主要原因是:1与辐射源不同。 Ox1778的放射性直肠炎发生率很高,这是因为以下事实:妇科宫颈和膀胱肿瘤经常通过放射疗法治疗,而直肠则靠近子宫颈和膀胱。 (2)活动度不同的肠的回肠远端和结肠靠近骨盆底,因此放射损伤的可能性较高。当腹腔发炎或有腹部手术史时,小肠的一部分通常会粘附在骨盆底,因此这部分肠具有更高的辐射损伤可能性。

(3):血管病变患者的放射性肠炎风险高于无血管病变患者。女性,体弱者和老年患者中放射性肠炎的发生率明显更高。

2. CRE的发病机制主要是由于电离产生的自由基对肠粘膜细胞的损害,主要包括抑制:肠上皮细胞的增殖,小粘膜下小动脉的损害以及肠壁的慢性纤维化。根据发生的时间顺序,可以大致描述CRE的病理生理过程。它可以分为三个阶段:初始阶段,扩增阶段和修复阶段。

2. 1辐射损伤细胞的初始阶段可以是直接的,例如直接导致DNA链断裂,或通过细胞水分子的作用间接产生大量自由基,主要包括活性氧(ROS)和自由基。羟自由基(OH)等。大量自由基不仅会作用于细胞膜,还会引起细胞膜脂质双层分解,并破坏线粒体,导致线粒体内呼吸链断裂,释放更多的自由基,导致细胞损伤甚至DNA损伤。此时,细胞中存在抗氧化剂,例如氧化物歧化酶(SOD),谷胱甘肽过氧化物酶(GPx),谷胱甘肽还原酶,过氧化氢酶和谷胱甘肽(GSH)。并且维生素C等被活化并开始发挥其抗氧化作用。在照射的初期,生物体内的抗氧化剂大量消耗,此时,补充外源抗氧化剂被认为是防止放射线损伤的有效手段。动物实验证实,辐照6 h后,Mn-SOD在小肠粘膜内皮细胞中的表达增加,并在4天后逐渐降低。抗氧化剂响应元件(ARE)是一个顺式作用增强序列,位于抗氧化剂和排毒相关基因的调控区域。在氧化应激下,ARE与转录因子NF-E2相关因子2(Nrf2)结合并调节多种抗氧化细胞保护途径。电离辐射暴露4天后,当Mn-SOD表达减弱时,Nrf2的表达被延迟,以抵消延长的氧化应激并促进组织修复。但是,在基础状态下,Nri2结合到还原性氧化敏感的连接蛋白上,并迅速泛素化和降解。

2. 2信号产生和放大阶段在此阶段,通过辐射产生炎症细胞,促炎因子和炎症信号,并且分子不断相互作用形成复杂的网络,从而导致炎症反应放大并产生“瀑布”。电离辐射本身,ROS和DNA链断裂均可引起信号转导,电离辐射后各种信号通路参与信号转导。NF-κB被认为是粘膜炎的核心且是其“开关”。 NF-κB从细胞质进入细胞核,调节促炎细胞因子,血管生成细胞因子,生长因子,趋化因子,免疫球蛋白,凋亡和早期反应相关细胞因子基因的转录,这些基因的转录参与修复。 NF-κB受到多种转录因子的调节,例如Toll样受体(TLR),过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR),信号蛋白和转录激活因子(STAT3), p53和β链蛋白等。信号启动后,与粘膜炎相关的200多个基因转录立即上调,反映了辐射性粘膜具有炎性性质,同时不断吸收炎症细胞,释放ROS等,诱导环氧合酶2(COX2)和基质。金属蛋白酶(MMP)还会释放趋化因子和促炎因子等,并且炎症信号会在细胞内或细胞之间不断放大。 NF-κB调节的细胞因子反过来激活许多信号通路,包括NF-κB,例如低氧诱导因子1(HIF-1α),激活蛋白1(AP-1),STAT3和Nrf2形成正反馈。不断放大损坏信号的回路。

2. 3损伤修复阶段这是放射损伤的最后阶段,各种生长因子例如转化生长因子β(TGF-β),胰岛素样生长因子(IGF)和角质形成细胞生长因子(KGF)以及成纤维细胞多种细胞相互作用,例如表皮细胞和内皮细胞,促进细胞增殖,血管生成,纤维化和再上皮形成,限制病变扩展并促进组织修复。这个过程通常是有益的,肠道纤维化是修复放射性诱发的肠炎后最常见的结果。 TGF-β是引起放射性纤维化的主要细胞因子。在生理条件下,无活性的TGF-β1被储存在细胞外基质中,在肠道受到辐照后,会产生大量的ROS,进而导致TGF-β的活化并促进其释放[10]。 TGF-β依赖rho/ROCK途径,激活肌成纤维细胞前体细胞,产生肌成纤维细胞,并表达结缔组织生长因子(CTGF)。同时,CTGF还可以通过自分泌增强肠道肌成纤维细胞的活化,从而导致辐射剂量依赖性胶原蛋白合成的增加。动物实验表明,可以通过抑制rho/ROCK途径的激活来抑制肠道纤维化。还有许多其他促进肠道粘膜修复的生长因子。胰岛素样生长因子(IGF)及其主要受体IGF结合蛋白(IGFBP-3)促进细胞生长和分化,帮助维持肠道稳定性并减少过氧化氢损伤后肠道上皮细胞凋亡。肝细胞生长因子(HGF)促进肠上皮细胞增殖或抑制其凋亡。机制取决于肠损伤的类型,并且具有类似于EGF/EGFR的致瘤风险。肝素缀合的EGF样生长因子(HB-EGF)是EGF家族的成员。内源性HB-EGF的表达在氧化应激和组织损伤修复中显着增加,可预防促炎性细胞因子诱导的肠上皮细胞凋亡。死。表皮生长因子(EGF)及其受体(EG FR)可以促进肠粘膜的增殖和愈合,增加血流量,减少炎症并增强粘膜屏障[1]。角质形成细胞生长因子(KGF)是成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor)家族的成员。它可以促进胃肠道,肺和肾脏中表皮细胞的生长和分化,并具有辐射防护作用[7]。 KGF受体在肠上皮中特异性表达,其通过旁分泌方式刺激肠上皮修复。 KGF受体在炎症中过表达。在放射性肠炎的动物模型中,预防性施用KGF可以促进肠道干细胞的存活,减轻放射性胃肠道损伤并减少相关死亡。

3放射性肠炎的临床治疗是腹部和盆腔肿瘤放疗最严重,最常见的并发症之一。放射性肠炎的20%需要手术。 CRE的临床表现包括:吸收不良,肠梗阻,肠瘘,肠穿孔和出血。肠梗阻是放射性肠炎慢性期最常见的形式之一。外科手术是肠梗阻CRE的最终治疗方法。

3. 1营养支持策略反复的肠梗阻,多次放疗和化学疗法,以及先前的肿瘤负担引起的进食减少以及辐射受损的肠吸收的减弱,都会对人体产生影响。蛋白质-能量营养不良在CRE并发肠梗阻患者中非常普遍。改善CRE患者的术前营养状况是降低CRE手术风险的重要组成部分。围手术期营养支持在减少术后放射性肠炎的并发症和提高手术成功率方面起着重要作用。

3. 2种药物治疗方法根据放射性肠炎的临床症状和发病机理,药物治疗主要包括以下几种类型的:肠粘膜保护剂,促肠粘膜代偿性药物,消炎药,细胞保护剂,肠道益生菌和生长抑素。

(1)肠黏膜保护剂:硫糖铝作为一种常用的肠黏膜保护剂,已有许多临床研究。早在1992年,科学家就证实硫糖铝可以减少放疗引起的腹泻并改善大便性状。 Kochhar R等。放射性肠炎的临床研究证实硫糖铝可减轻放疗引起的肠道炎症和出血,但Hovdenak N等人。提供了相反的结论。尽管已对硫糖铝进行了大量临床研究,但其临床发现不支持其对放射性损伤的保护作用,因此未将其纳入临床应用指南。

(2)谷氨酰胺:一种促进代偿性肠粘膜增生的药物,是胃肠道粘膜细胞重要的呼吸能量来源,也是胃肠道上皮细胞生长,增殖和分化必不可少的能量来源。它在维持其正常结构和功能以及修复粘膜损伤中起着重要作用。 Vidal-Casariego A等。提示谷氨酰胺可通过抑制炎症反应和防止肠上皮细胞凋亡免受辐射损伤而保护肠粘膜屏障功能。谷氨酰胺可以通过诱导血红素加氧酶-1(HO-1)的产生来减轻辐射引起的肠粘膜的氧化应激。损伤。

(3)抗炎药:非甾体类抗炎药治疗放射性肠炎的确切机理尚不清楚,主要抑制前列腺素的合成,清除氧自由基,减轻炎症,抑制免疫反应。 5-氨基水杨酸已被用于治疗放射性肠炎,但临床研究表明,与安慰剂相比,其作用不明显,且副作用更大。 Jahraus CD等。结果表明,balsalazide可以改善27例CRE患者的预后。在动物实验中,Li GH等。 [18]证实小碱可以改善辐射引起的肠道损伤。

(4)抗氧化剂:可以通过减少辐射引起的氧化应激来保护肠粘膜。早在2001年,肯尼迪M等人。证实维生素C和E可用于减轻辐射引起的肠道损伤。氨磷汀是一种抗辐射的细胞保护剂。它的辐射防护机制是清除辐射引起的自由基,并提供氢以修复DNA损伤。几项研究证实,氨磷汀可以减轻辐射引起的肠道损伤。 2007年,氨磷汀被正式纳入临床指南,但其临床适应症仅限于静脉内给药且仅限于放疗前。

(5)肠道益生菌:在放射性肠炎期间感染的肠道上皮细胞受到破坏,因此肠道的有益细菌无法稳定在上皮细胞表面或粘蛋白层上。它还减缓了肠蠕动,淤滞,微绒毛损害,肠清除率降低,提供了进入病原体,粘附和在肠粘膜中定植的途径;辐射还直接杀死,抑制和破坏正常的肠道菌群。引起肠道菌群紊乱。益生菌可以维持肠道菌群的平衡,恢复肠道的正常pH值,并可以缓解腹泻等症状。

(6)生长抑素:生长抑素可减少放射性肠炎的消化液分泌和损失,维持体内稳态,减轻肠道负荷,对放射性肠炎引起的肠瘘,腹泻和肠梗阻有明显作用。它目前在临床实践中被广泛使用。

3. 3外科手术干预大多数急性放射性肠炎可以通过非外科手术治疗缓解。当治疗无效或发生严重并发症时,应考虑手术治疗。对于CRE,约1/3的患者最终需要手术,肠梗阻小,无法通过内科药物控制的胃肠道出血,肠穿孔,腹部感染,肠瘘等是手术适应症。随着手术和围手术期治疗的发展。手术已成为放射性肠炎的首选治疗方法之一。放射性肠炎的手术仍然有争议。一些学者认为,应切除所有病变的肠道并进行吻合术。一些学者主张保留肠道,包括短路吻合,黏附溶解或造口术。尽管与传统手术相比,肠切除术具有更高的死亡率和肠瘘风险,但如果患病的肠管留在腹腔中,则出血和粘连的可能性更高,从而增加了再次手术的机会。 Regimbeau JM,Iraha S等[19-20]的研究支持手术切除患病肠。 Lefevre JH等人的研究也表明,切除患病肠是避免放射性肠炎再次手术的唯一有效方法。李娜等。我们对2001年至2011年的158例慢性肠炎进行了回顾性分析。回肠或回盲肠切除术可取得令人满意的手术效果,并降低术后并发症,从而治疗慢性放射损伤。有学者认为,在吻合过程中,有必要避免肠管吻合受到辐射损伤。由于横结肠远离放射源,因此回肠和横结肠之间的吻合被认为是安全的,风险较低。回肠末端相对固定,靠近辐射源,遭受辐射损害的可能性很高。因此,大多数阻塞发生在回肠末端,并且在手术过程中,有必要找到合适的回肠吻合位置。取出50 um回肠。同时,放射性肠炎患者应注意远端肠管狭窄的存在与否。研究表明,放射性肠炎患者中有20%患有直肠和乙状结肠狭窄。当肠道远端狭窄时,吻合口漏的风险非常高。因此,在放射性肠炎手术之前,有必要评估远端肠管是否狭窄,可行的钡剂灌肠和必要时进行结肠镜检查。

4摘要

cre是放射治疗最常见的并发症之一。随着放射治疗技术的进步和应用,其发病率逐年上升。cre的发生、发展和转归受许多分子和细胞生物学过程的调控,每一个信号通路都是相互交织的。其深层发病机制有待进一步研究。cre的临床治疗主要以手术、辅助用药和营养支持为主。寻找更有效的药物干预靶点,提高放疗后肠管的复苏和增殖能力,是治疗放射性肠炎的关键措施,也是未来科研的热点。

下一步:用能谱ct定量钙(水)密度技术研究腰椎与椎体骨密度的差异

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