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关于健康志愿者单次和多次口服美敏伪麻缓释胶囊的药动学研究

来源:www.timetimetime.net 时间:2019-10-27 编辑:原创

盐酸伪麻黄碱,马来酸氯苯那敏和氢溴酸右美沙芬被列入中国首批非处方药。盐酸伪麻黄碱是一种α受体激动剂,可以缓解鼻塞和缓解由普通感冒和流感引起的鼻部症状。临床数据表明,与安慰剂相比,它在缓解普通感冒和鼻症状方面要好一些。马来酸氯苯那敏是一种H1受体阻滞剂,可以缓解由抗原抗体反应引起的组胺释放引起的临床症状,例如过敏或感冒引起的流鼻涕,发痒,流泪,打喷嚏等。氢溴酸右美沙芬是一种镇咳药,可直接作用于髓质咳嗽中心并缓解干咳。这三种成分的组合主要用于缓解由感冒或过敏引起的上呼吸道症状,例如鼻塞,流鼻涕,打喷嚏和咳嗽。目前,国家食品药品监督管理局已批准销售梅尔伪麻黄碱溶液和梅敏伪麻黄咀嚼片。它们的活性成分是盐酸伪麻黄碱,马来酸氯苯那敏和氢溴酸右美沙芬。普通发布准备。 Meimin伪麻黄碱缓释胶囊是一种包含速释微丸的缓释微丸,可以在一定时间内起作用。因此,其有效浓度可以维持12小时,减少了用药数量,提高了用药安全性。在健康个体中,单独或与其他药物联合使用伪麻黄碱,扑尔敏和右美沙芬的药代动力学研究已有报道。本实验研究了单剂量和多次剂量的美敏伪麻黄缓释胶囊在健康人群中的药代动力学,希望为美敏伪麻黄缓释胶囊的市场推广和临床应用提供支持。

1种材料

1.1仪器LC-MS/MS系统由Shimadzu LC-20A液相系统和配备了AB的电喷雾离子源的API 4000三重四极杆质谱仪组成。 Milli Q纯水机(Millipore,Bedford,MSA),Corning 320 pH计,Mettler AX150分析天平。

1.2美敏伪麻黄碱缓释胶囊由中美天津天克药业有限公司提供。每粒胶囊含90 mg盐酸伪麻黄碱,4 mg马来酸氯苯那敏,30 mg氢溴酸右美沙芬,批号PCM。中美天津市实科药业有限公司提供盐酸伪麻黄碱(99.8%),马来酸氯苯那敏(99.7%),氢溴酸右美沙芬(95.0%)和酒石酸右旋糖酐(99%)的参考物质。从Sigma公司购买。甲醇和乙腈为费希尔提供的高效液相色谱级,乙酸乙酯为分析纯,购自北京化学试剂公司,乙酸铵和氢氧化钠购自北京伊利精细化工有限公司,去离子水由Milli制备Q纯化系统。空白血浆由受试者捐赠。

2方法与结果

2.1测试对象

21名健康男性受试者成功完成了研究,其中包括(32.3 +2.57)岁,体重(59.9 +4.90)kg,身高(1.66 +0.05)m和体重指数(21.9 +1.50)。所有受试者的生命体征,心电图和实验室检查均无异常或临床上的异常,中枢神经系统,心血管系统,肾脏,肝脏,消化道,呼吸系统,新陈代谢和骨骼肌系统均无明确病史。筛查排除了艾滋病和肝炎病毒感染,吸毒者,献血者或最近三个月采样的受试者,吸烟者,酗酒者以及在试验前两周内服用过各种药物的人。本研究得到北京协和医院伦理委员会的批准。实验前,所有受试者均签署知情同意书。

2.2给药方法和样品收集22名受试者在治疗的第一天,治疗的第一天(0小时)之前以及服用药物0.5、1、1.5、2、2.5、3后单日接受了Meimin伪麻黄碱缓释胶囊,3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、12、13.5、16、24、28、30、34、36 37.5、48, 52、58、60、61.5、62、72 h从前臂静脉中收集3 mL血液,以获得单次给药对象的药代动力学信息。在第4至第8天,给予Memin和伪麻黄碱缓释胶囊,每次给药1次/次,每天2次,并在给药前从受试者的前臂静脉收集3mL血液。在第9天的早晨,在第9天(0小时)给药之前,先服用MeMin伪麻黄碱缓释胶囊,之后的0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5行政部门。5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、12、13.5、16、24、28、30、34、36小时3毫升前臂静脉血,用于多次给药对象时获得的药代动力学信息。在采样后30分钟内将所有血样在4°C和4000 r/min下离心15分钟。离心后的血浆保存在-20°C进行测试。每次循环测试前一晚,受试者被送入I期病房。他们被禁食了十多个小时。在测试的第一天早晨,口服Memin和伪麻黄碱缓释胶囊,200 mL温开水并没有咀嚼。或压碎。服药后,医生或护士将检查受试者的口腔,以确保吞服药物。除药用温开水外,严禁在服药前和服药后2小时内喝水。 4或10个小时后,吃标准的早餐,午餐和晚餐(统一的低脂清淡饮食)。单剂禁食4 h,多剂禁食2 h。在试验开始之前和整个试验期间的3天内禁止受试者喝酒。在试验开始前和整个试验过程中,禁止受试者饮用含咖啡因的饮料,例如咖啡,茶,巧克力和可乐。

2.3安全性评估-整个试验过程由临床医生监督,以最大限度地保证受试者的安全性和权利,并检查受试药物的安全性。在试验结束后的筛选期和随访期进行血液和血常规及生化检测,观察受试者在给药期间的各种反应,并询问其性质、频率,及时记录不良事件的治疗和转归。并进行相关分析,对试验前后的实验室试验结果进行分析。

2.4安全性评价22名受试者中有21名按方案要求完成了全部测试样本采集和随访观察,另有1例中途出现轻度腹泻,经诊断和治疗后恢复。什么都没有,然后退出审判。另一名受试者报告转氨酶轻度升高,这是短暂的,可能与药物有关,由医生决定。没有采取医疗措施。无严重不良事件报告。

2.5药理学曲线和药代动力学参数使用Excel软件(2013年)绘制血浆中伪麻黄碱、扑尔敏、右美沙芬和右旋糖酐随时间的质量浓度(图4)。连续给药4d,2次/d后,伪麻黄碱、扑尔敏、右美沙芬、右旋糖酐的浓度在第7、8、9天均无明显变化,表明达到了稳定状态。使用Winnonlin软件NCA模块计算的单次和多次给药后伪麻黄碱、扑尔敏、右美沙芬和右旋糖酐的平均药代动力学参数如表4所示。

2.6一次和多次药代动力学评估一次施用Meimin伪ephephage缓释胶囊后,伪麻黄碱,扑尔敏,右美沙芬和右旋雷明的AUClast接近AUCinf,表明基本采样是为了消除该相。与消除相关的药代动力学参数是可靠的。缓释制剂给药后,四种化合物的平均峰时间均在2 h以上,证明缓释作用接近。尽管右美沙芬的平均值增加了,但变化太大,因此在t检验后没有显着差异,表明四种化合物的清除率之间没有时间相关性。

3讨论

在该实验中,通过LC-MS/MS法测定血浆中伪麻黄碱,扑尔敏,右美沙芬和右啡烷的浓度。该方法简便,灵敏,快速,便于大规模生物样品分析。动态研究。

根据安全性结果,只有一名患者发生了与药物相关的不良事件,这些事件是轻度和短暂的,不需要治疗。结果表明,Meimin伪麻黄碱缓释胶囊单次和多次给药是安全的。盐酸伪麻黄碱的半衰期据报道为6-8小时,与实验结果一致。一次和多次给药后,FexO伪麻黄碱缓释片(含120 mg伪麻黄碱)中的伪麻黄碱的tmax,AUC和Cmax分别为5.62-6.00 h,2 722-3 056 ug.h/L和186-194 ng/mL。与实验结果一致。马来酸氯苯那敏的平均半衰期为18-20 h,与实验结果一致。口服悬浮液后,氯苯那敏的Tmax为1.4-2.2 h,短于明敏伪麻黄碱缓释胶囊,表明明敏伪麻黄碱缓释胶囊具有缓释作用。氢溴酸右美沙芬口服后迅速吸收,但在组织代谢前被肝脏广泛代谢,血液中原型药物的浓度很低。氢溴酸右美沙芬是氢溴酸右美沙芬通过O-去甲基化的主要代谢产物。它的浓度高,还具有镇咳作用。因此,在这项研究中还检测到右美沙芬。口服氢溴酸右美沙芬后,氢溴酸右美沙芬的血药浓度峰值时间约为2-3小时,半衰期为3-4小时,右旋吗啡的血药浓度峰值时间为1-2小时,一半寿命为2-4小时,与实验结果一致。氢溴酸右美沙芬的代谢被肝脏中的细胞色素P450和P4502D6催化。这种酶具有遗传多态性,与大多数人(称为广泛代谢型)相比,有7%-10%的白人(称为缺乏代谢型)这种酶功能不足[9]。文献报道表明,东方人中有0.95%的人表现出右美沙芬代谢不足(n=420),这与代谢基因多态性的总体可能性一致(1.00%,n=3 003)。同时,这种情况表明东方人很少缺乏代谢基因型。这项研究包括的所有参与者都没有代谢代谢报告。总之,在单次或多次给药后,缓释胶囊中伪麻黄碱,氯苯那敏,右美沙芬和右旋糖酐的吸收具有缓释特性。

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